Die Blutbildung beginnt beim menschenlichen Embryo im Uterus (intaruterin) bereits ab der 2. Schwangerschaftswoche noch außerhalb des Knochenmarks (extramedullär).

Es bilden sich im embryonalen und extraembryonalen Mesenchym zunächst sog. Blutinseln aus, aus denen sowohl Blutzellbildung als auch Gefäßbildung (Angiogenese) heraus erfolgt.

Dabei werden nur große Vorläuferzellen (Megaloblasten) der Entwicklungsreihe zum Erythrozyten (Erythrozytopoese) gebildet (megaloblastische Phase).

Etwa ab dem 2. Schwangerschaftsmonat beginnt prallel dazu Blutzellbildung vor allem in der Leber und Milz aber auch in Lymphknoten und Thymus (hepatolienale Phase).

Jetzt werden auch Vorläufer der Entwicklungsreihe zu Granulozyten (Granulozytopoese) und Lymphozyten (Lymphozytopoese) gebildet.

Histologische Präparate von Leber oder Milz von Feten oder Neugeborenen enthalten Blutbildungsherde.

Etwa ab dem 3. Monat entstehen erste Blutbildungsherde im Knochenmark der sich entwickelnden Knochen (medulläre Phase).

Die megaloblastische Blutbildung endet ungefähr im 3. Monat, die hepatolienale Phase um die Geburt herum.

Blutbildung in der Leber ist die Ursache für die relative Größe des Organs bei Neugeborenen.

Die extramedulläre Blutbildung kann im Rahmen hämatologischer Erkrankungen (z.B. Leukämien) reaktiviert werden und führt zu entsprechenden Organvergrößerungen (Hepato- und Splenomeaglie).

2. Knochenmark

Das Knochenmark (Medulla ossium) findet sich in den Binnenräumen der Knochen zwischen Spongiosatrabekeln.

Man unterscheidet rotes und gelbes Knochenmark.

Letzteres besteht überwiegend aus Fettzellen und Fibroblasten (Fettmark) und ist in den Diaphysen der Röhrenknochen angesiedelt.

Rotes, aktives Knochenmark ist in den Epiphysen der Röhrenknochen und in kurzen und platten Knochen nachweisbar.

Hier werden während des gesamten Lebens Blutzellen produziert und in die Zirkulation eingeschleust.

Rotes und gelbes Knochenmark stellen unterschiedliche Funktionszustände des Knochenmarks dar und können ineinander übergehen (z.B. Umwandlung von gelbem Mark in rotes bei Bedarf an regenerativer Blutzellneubildung).

Das rote Knochenmark liegt in einem Stroma aus retikulärem Bindegwebe, das aus fibroblastischen Retikulumzellen, kollagenen Fasern und Fettzellen gebildet wird.

Retikulmzellen, die auch um Gefäße eine Art Adventitia bilden, können phagozytieren und als Ammenzellen an der Blutbildung mitwirken (z.B. Übertragung von Ferritin).

Die extrazelluläre Matrix im Knochenmarksstroma dient reifenden Blutzellen als Substrat zur Anheftung.

Im Knochenmark kommen zahlreiche sinusoidale Gefäße vor, die sich durch eine dünne Wand mit fenestriertem Endothel und diskontiniuerlicher oder fehlender Basalmembran kennzeichnen.

Der Übertritt reifer Blutzellen erfolgt durch Diapedese dieser Gefäßwände.

Die verlangsamte Blutströmung und die lückenhafte Sinuswände begünstigen eine Absiedlung von Tumormetastasen im Knochenmark und damit im Knochen.

Die histologische Untersuchung von Knochenmark stellt eine wichtige diagnostische Maßnahme in der klinischen Medizin dar.

Die Entnahme erfolgt mit einem speziellen Instrumentarium am Beckenkamm (Beckenkammbiopsie).

Das dabei gewonnene Knochenmark wird als Ausstrichpräparat – ähnlich wie Blutausstriche gefärbt und diagnostiziert.

3. Allgemeines zur Blutbildung

Die Blutbildung erfolgt in mehreren, kompliziert regulierten Stufen. Einzelne Entwicklungsschritte lassen sich bestimmten funktionellen Gebieten (Speichern) im Knochenmark zuordnen (z.B. Stamzellenspeicher, Produktionsspeicher, Reifungsspeicher usw.).

Nach der heute gültigen Anschauung leiten sich alle Blutzellen von einer Stammzelle (Hämatozytoblast) ab.

Stammzellen sind in den üblichen Knochenmarksausstrichen nicht zu erkennen und müssen z.B. mit immunhistochemischen Methoden identifiziert werden.

Stammzellen teilen sich häufig, haben also eine hohe Proliferationsrate. Sie sind omni- oder totipotent, d.h., aus ihnen können alle Blutzellarten entstehen.

Erst wenn ihre Tochterzellen in ein Entwicklungs-, also Differenzierungsstadium eintreten, wird ihre weitere Bestimmung (Determination) eingeschränkt: Sie sind nur noch pluripotent, d.h., haben die Möglichkeit, sich nur noch zu bestimmten Zellarten zu entwickeln.

Unipotente Vorläuferzellen schließlich können nur noch sich innerhalb einer bestimmten Zellreihe, also z.B. zum Erythrozyten oder Granulozyten, entwickeln.

Mit zunehmender Differenzierung verringert sich die Proliferationsfähigkeit. Bereits in sehr frühen Differenzierungsstadien lagern sich Vorläuferzellen ähnlicher oder gleicher Determination zu sog. Kolonien zusammen (CFU = colony forming units = Kolonie-bildende Einheiten).

Einzelne Kolonien werden mit Abkürzungen bezeichnet, z.B. CFU-E (erythropoetische Zellkolonie), CFU-GM (Zellkolonie für Granulozyten/Monozyten) usw. Zur Identifizierung und weiteren Untersuchung von CFUs müssen zell-oder molekularbiologische Methoden eingesetzt werden.

Es sind sehr viele Faktoren bekannt, die hämatopoetische Vorgänge regulieren.

Neben endokrinen oder vegetativen Einflüssen sind es vor allem Wachstumsfaktoren und spezifische fördernde oder hemmende Wirkstoffe. Zu letzteren gehören z.B. Interferone und Interleukine oder die sog. CSF (colony stimulating factors). CSFs wirken auf bestimmte Kolonien und werden inzwischen bereits therapeutisch eingesetzt. Die Blutbildung (Hämatopoese) reagiert sehr empfindlich auf äußere Einflüsse wie z.B. ionisierende Strahlen oder Medikamente (Zytostatika usw.).
 

4. Erythrozytenentwicklung (Erythrozytopoese.)

Die Entwicklung zum Erythrozyten (Erythrozytopoese) dauert etwa 5 Tage und beginnt aus entsprechenden Kolonien heraus. Auch spätere Entwicklungsstadien liegen im Knochenmark in Gruppen zusammen ("Erythroblasten-Nester"). Die Zellnester der Erythrozytopoese werden den bereits erwähnten Ammenzellen umlagert, die gespeichertes Eisen als wichtigen Baustein der Hämoglobinbildung übertragen. Folgende wichtige Zellentwicklungsstadien werden unterschieden:

• Proerythroblast: größte Zelle im Rahmen der Erythrozytopoese; stark basophiler, schmaler Zytoplasmasaum, runder Zellkern mit dichter Chromatinstruktur, vetl. Helle Nukleoli sichtbar, besitzt noch zahlreiche Zellorganellen

• basophiler Erythroblast: Abnahme des Zelldurchmesser, basophiles Zytoplasma, blasser perinukleärer Hof (Halo)
• polychromatischer Erythroblast: weitere Verkleinerung von Zellleib und Nukleus, zunehmender Verlust von Zellorganellen mit Zunahme von neu gebildetem Hämoglobin, diese führt zu einer "Buntfärbung" (Polychromasie) im Zytoplasma: azidophile Hb-haltige Bezirke und organellenreiche, basophile Areale
• orthochromatischer Erythroblast (Normoblast): Zytoplasma fast vollständig azidophil durch Hb-Einlagerung, Verdichtung des Zellkerns und Chromatin-Kondensation (Zellkern-Pyknose), der dadurch eine intensive Anfärbung erhält; schließlich Ausstoßung des Zellkerns bzw. seiner Reste; ausgestoßene Kerne werden von Makrophagen phagozytiert

• zunehmende Verkleinerung der Zellen
• Verlust der Organellen mit parallel zunehmender Hämoglobineinlagreung (= Wechsel in der Anfärbbarkeit)
• Ausstoßung des Zellkerns

Das Auftreten dieser Substanz Retikulozyt kennzeichnet die die letzte Vorstufe vor dem reifen Erythrozyten.

Retikulozyten werden aus dem Knochenmark ausgeschwemmt und machen etwa 1 bis 15 % der peripheren Erythrozyten aus.

Der Nachweis der Substantia granulofilamentosa gelingt nur mit Spezialfärbungen (Supravitalfärbung mit Brillantkresylblau). Retikulozyten können im herkömmlichen Blut- oder Knochenmarksausstrich nicht erkannt werden. Eine Zählung der Retkulozyten ist eine diagnostische Maßnahme in der Klinik und gibt Aufschluß über Regenerationsvorgänge der roten Blutkörperchen. Eine Erhöhung der Retikulozytenzahl(Retikulozytose) ist Zeichen einer verstärkten Neubildung.

Für den physiologischen Ablauf der Erythrozytopoese sind verschiedene Stoffe notwendig, die zur DNA- und Hämoglobinsynthese gebraucht werden. Dazu gehören: Eisen, Vitamin B 12, Folsäure u.a. Ein wichtiger Regulator der Erythropoese ist das Erythropoietin (EPO), ein CSF, der aus der Niere stammt und an den Vorläuferzellen Proliferation, Differenzierung und Reifung induziert. Sauerstoffmangel ist ein wichtiger Reiz für die EPO-Ausschüttung. Rekombinant hergestelltes EPO ist ein wichtiges Medikament zur Behandlung verschiedener hämatologischer Erkrankungen.
 

5. Granulozytopoese

Das wichtigste Merkmal in der Entwicklung zum Granulozyten (Granulozytopoese) ist die Bildung verschiedener Granula (Granulopoese). Man unterscheidet folgende Vorläuferzellen:

• Myeloblast: basophiles, schmales Zytoplasma, Zellgrenzen erscheinen oft kantig; großer Kern mit feinstrukturiertem Chromatin und ein bis zwei deutlich sichtbaren Nukleoli, meist noch keine Granula nachweisbar, erst im späteren Myeloblastenstadium beginnende Granulogenese mit Bildung azurophiler, unspezifischer Granula

• Promyelozyt: größte Zelle im Rahmen der Granulozytopoese (bis 25 µm Durchmesser), schwach basophiles Zytoplasma; deutliche, azurophile unspezifische Granula (Primärgranula = Lysosomen); in diesem Stadium erstmals Peroxidasen (Sauerstoff-übertragende Enzyme) nachweisbar (mit Hilfe histochemischer Methoden) als Spezifikum der granulopoetischen Zellreihe
• Myelozyt: helles Zytoplasma, die Abnahme der Basophilie hängt mit der Abnahme des RNA-Gehaltes zusammen; kleinerer Zellkern als Promyelozyt; auf dieser Stufe erstmalig Auftreten spezifischer Granula (neutro-, eosino- u. basophil), so daß neutrophile, eosinophile und basophile Myelozyten unterschieden werden; Myelozyten sind noch teilungsfähig
• Metamyelozyt (Jugendlicher): Zellkern eingebuchtet, nimmt Bohnenform an, Chromatin grobschollig, mit entsprechenden Granulierungen
• Stabkerniger Granulozyt: letzte Vorstufe des segmentkernigen Granulozyten, Zellkern stabförmig, bereits amöboid bewegliche Zelle, die das Knochenmark verlassen kann, mit entsprechenden Granulierungen

• Verkleinerung und Abflachung des Zellkerns
• Bildung unspezifischer und später spezifischer Granula

6. Monozytopoese

Die Entwicklung zum Monozyten ist eigentlich eine "Makrophagozytopoese", da der Monozyt nur eine Zwischenstufe im Rahmen der Entwicklung zum Makrophagen bzw. anderer Zellen des MPS-Systems darstellt. Die frühe Entwicklung des Monozyten ist eng an die Entwicklung der Granulozyten gekoppelt, mit deren Vorläuferzellen gemeinsame CFUs gebildet werden. Monoblasten und Promonozyten sind nur mit imunohistochemischen Methoden auf Knochenmarksausstrichen markierbar. Reife Monozyten verlassen das Knochenmark sofort.

7. Lymphozytopoese

Lymphozyten entwickeln sich über immunologisch noch nicht geprägte Vorläuferzellen, Lymphoblasten und Prolymphozyten. Lymphoblasten entstehen direkt aus hämatopoetischen Stammzellen, so daß die Lymphozytopoese schon auf einem frühen Entwicklungsstadium getrennt von den Entwicklungen der anderen Blutzell-Linien abläuft. Auch die lymphatischen Vorläuferzellen sind nur mit spezielen Markierungsmethoden identifizierbar. Prolymphozyten können ins Blut bzw. in die sie prägenden Organe auswandern. B-Lymphozyten verbleiben im Knochenmark, in dem sie ihre Prägung erhalten.

8. Thrombozytopoese

Vorläuferzellen der Blutplättchen sind die auffälligsten im Knochenmark. Ihre Identifizierung gelingt auch Anfängers sofort. Es handelt sich um sog. Knochenmarksriesenzellen, Megakaryozyten, die sich von Megakaryoblasten ableiten. Megakaryozyten sind bis zu 160 µm große, wolkenförmige Zelen. Das basophile bis dunkel-azidophile Zytoplasma kann lappenförmige oder pseudopodienartige Fortsätze aufweisen und ist undeutlich von der Umgebung abgegrenzt. Die großen, unregelmäßig geformten und stark gefärbten Zellkerne sind durch Endomitose entstanden und somit polyploid (bis 16x DNA). Die unscharfe Begrenzung des Zytoplasmas kommt dadaurch zustande, daß an den Zellrändern laufend Zytoplasmateile als "Proplättchen" abbrechen, die als Thrombozyten in das periphere Blut ausgeschwemmt werden. Demnach enthalten Thrombozyten Zellorganellen der Megakaryozyten. Die Thrombozytenentstehung wird durch den Faktor Thrombopoietin reguliert. Megakaryozyten sind auf Knochenmarksausstrichen leicht zu erkennen. Ihre Diagnose bietet Anfängern ein erstes "Erfolgserlebnis" bei der Untersuchung von Ausstrichen.